线粒体疾病指的是那些影响线粒体功能的遗传性疾病。一种严重的且无法治愈的线粒体疾病类型是Leigh综合征（LS），它会导致精神运动发育迟缓和代谢危机。
2026年3月11日，约翰斯·霍普金斯大学Dao-Fu Dai等团队合作在Cell在这发表题为“Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy”的研究论文，为了加快针对Leigh综合征的药物研发，研究人员对来自Leigh综合征患者诱导多能干细胞（iPSCs）来源的神经细胞中的 5632 种可重新利用的化合物库进行了筛选。该研究发现磷酸二酯酶 5 型（PDE5）抑制剂是潜在的先导化合物，并优先考虑西地那非，因其具有临床安全性。
西地那非能够纠正线粒体膜电位缺陷，恢复神经发育途径，并使Leigh综合征大脑类器官中的钙反应恢复正常。在小鼠和大鼠的Leigh综合征小模型和大模型中，西地那非延长了寿命，并改善了疾病表型。在六名Leigh综合征患者中进行个体化的西地那非非处方治疗，改善了他们的运动功能和对代谢危机的抵抗力。总的来说，这些发现突显了诱导多能干细胞驱动的药物研发的潜力，并将西地那非定位为治疗线粒体疾病的有前景的候选药物。
线粒体疾病指的是由细胞内能量产生器官功能障碍所导致的罕见遗传性疾病。一种严重的线粒体疾病是Leigh综合征（LS，OMIM#256000），其特征为神经发育退行性变化和肌肉无力，且在代谢危机发生后会迅速死亡。Leigh综合征可由核 DNA 或线粒体 DNA（mtDNA）中超过 100 个参与氧化磷酸化（OXPHOS）的基因（包括复合物 V（CV）基因 MT-ATP6（线粒体编码的 ATP 合成酶亚基 6）、复合物 IV（CIV）组装因子基因 SURF1（SURFEIT1）以及复合物 I 基因 NDUFS4（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD]+氢[NADH]脱氢酶[泛醌]铁硫蛋白 4））的致病性变异引起。
目前，针对线粒体Leigh综合征尚无有效的治疗方法。治疗手段的发现面临的一个障碍是缺乏合适的模型系统。线粒体 DNA 编辑方面的困难阻碍了线粒体 DNA 缺陷模型的建立。由于 SURF1 基因敲除（KO）而产生的 LS 猪模型表现出神经发育缺陷和早期死亡，但 Surf1 KO 小鼠未能重现 LS 的表型。最常用的 LS 模型是纯合 Ndufs4 KO 小鼠，其特征为进行性脑病、生长迟缓和过早死亡。该模型已被用于提出治疗干预措施，包括抗氧化剂、雷帕霉素、干扰素-γ靶向疗法、大麻二酚或缺氧疗法。只有少数这些策略在 LS 患者中进行了测试，且均未取得成功的结果。
利用 LS 患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）所开发的新方法（NAMs）在揭示病理机制方面发挥了重要作用。这些研究包括神经元生长缺陷、钙稳态改变、神经元培养中的谷氨酸毒性，以及大脑类器官中皮质发育和神经形态生成的障碍。尽管取得了这些进展，但针对线粒体疾病 iPSC 模型的大规模药物筛选尚未开展。
由诱导多能干细胞（iPSC）分化而成的神经前体细胞（NPCs）是治疗线粒体 DNA 疾病的有效药物研发平台。携带 MT-ATP6 变异的 LS NPC 存在异常的线粒体膜电位（MMP），这一特征可用于高通量筛选。该研究利用这种 MMP 表型对 5632 种可重新利用的药物候选物在 LS NPC 中进行了筛选。该研究确定了磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂为先导化合物，并优先考虑西地那非，因其安全性特征良好。
西地那非可恢复人类 LS 模型的神经发育疾病特征，促进神经元生长，并使钙稳态恢复正常。在体内，西地那非延长了 Ndufs4 基因敲除小鼠和 SURF1 基因敲除猪的寿命。从机制上讲，西地那非的作用似乎通过环鸟苷酸（cGMP）依赖性蛋白激酶 1（PRKG1）来介导。对患有 MT-ATP6 变异的六名 LS 患者进行个体化的西地那非治疗，改善了肌肉力量和对代谢危机的抵抗力。这些数据表明西地那非是一种可重新利用的治疗线粒体疾病的药物。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X
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